Побочные реакции и осложнения химиотерапии опухолевых заболеваний

В последние годы широко обсуждаются вопросы, посвященные бесконтрольному и неправильному применению антибактериальных препаратов, что может привести к нежелательным изменениям в составе микробиоценоза полости рта.

Антибактериальные средства из группы макролидов (эритромицин, кларитромицин), пенициллинов (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат), тетрациклины вызывают целый ряд патологических проявлений в полости рта. К основным субъективным проявлениям негативного влияния антибиотиков относятся жалобы на сухость в полости рта (антибиотики всех групп), изменение вкусовых ощущений от горького до привкуса металла (пенициллины, в частности амоксициллин и клавулановая кислота), изменение вкусовой чувствительности (макролиды, в частности эритромицин).

Кроме того, при их длительном бесконтрольном приеме может наблюдаться гиперплазия десен (эритромицин), пигментация слизистой оболочки полости рта и шеек зубов (тетрациклины), изменение цвета языка – ложный «волосатый язык» (пенициллины – амоксициллин и клавулановая кислота).

Глюкокортикоиды часто применяются для лечения проявлений как воспалительного, так и аллергического характера. Наряду с положительными эффектами данные препараты могут вызывать ряд осложнений, в частности нарушение местного иммунитета и обострение хронических процессов в полости рта. Длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов может вызывать извращение вкусовой чувствительности, явления афтозного стоматита.

Иммунокорректоры, которые часто применяются при лечении аутоиммунных заболеваний кожи (псориаза, ревматоидного артрита), в качестве поддерживающей терапии с целью профилактики отторжения трансплантированных органов (почек, печени, сердца), увеличивают риск развития грибковых поражений слизистой оболочки полости рта и возникновения вируса простого герпеса.

Учитывая, что полость рта – это открытая биосистема, которая заселена различными микроорганизмами, существующими в синергизме с макроорганизмом, и оказывает положительное влияние на состояние ткани полости рта, нельзя обойти вниманием целый ряд антисептических лекарственных средств для мес тного применения, которые нарушают баланс микрофлоры вследствие их бесконтрольного приема. Возникший дисбиоз приводит к прогрессивному размножению сапрофитных дрожжевых грибов рода Candida и локальным поражениям в ротовой полости.

В настоящее время средства гигиены полости рта перестали быть только гигиеническими. Помимо очищающего действия они используются для профилактики различных заболеваний полости рта, а в некоторых случаях и лечения. Для этих целей в их состав вводятся специальные добавки, обладающие целенаправленным действием.

Хлоргексидина биглюконат как антисептик достаточно широко используется в медицине в целом и в стоматологии в частности. Действие хлоргексидина основано на способности находиться в длительном контакте с отрицательно заряженными бактериями (препарат обладает сильно выраженным положительным зарядом), что приводит к разрыву клеточной мембраны, которая под влиянием хлоргексидина не способна поддерживать осмотический баланс. К сожалению, длительное его применение приводит к гибели не только флоры, поддерживающей воспаление, но и в первую очередь нормальной молочнокислой флоры, что способствует развитию дисбиотических состояний и ухудшает течение основного заболевания.

Вторым препаратом, который активно используется в средствах для гигиены полости рта, является  триклозан. Это препарат широкого спектра действия, обладающий ингибирующим влиянием на грамположительные и грамотрицательные бактерии. Введение трик лозана в средства гигиены усиливает их противокариозное и противовоспалительное действие. Однако, как и хлоргексидин, он не обладает избирательным действием на микроорганизмы. Некоторые выпускаемые промышленностью жидкости для ополаскивания в качестве антисептического средства или консерванта содержат этиловый спирт, наиболее частым побочным эффектом которого является сухость в полости рта.

Подсластители (ксилит и сорбит) как основной компонент гигиенических средств и противомикробных препаратов, лекарственных средств  в жидкой форме (сиропов от кашля и жевательных таблеток), проникая в бактериальную клетку, нарушает процесс фосфорилирования, что приводит к разрушению клеток слизистой оболочки полости рта.

Таким образом, регулярное, а главное, бесконтрольное использование пациентами лекарственных средств не может не сказаться на состоянии здоровья полости рта, что следует учитывать для установления стоматологического диагноза и определения плана лечебных мероприятий.

Из всех методов лечения онкологических заболеваний химиотерапия развивается в наше время особенно быстро. Разрабатываются новые препараты, различные схемы их сочетания, однако, предотвратить совсем или предсказать заранее побочные эффекты данного вида лечения очень сложно. Они могут развиться на ранних стадиях лечения или отсутствовать совсем. Могут быть более или менее выражены. Но в ситуации, когда химиотерапия является «спасательным кругом» врачу и пациенту необходимо вместе делать все, чтобы лечение было максимально эффективным.

По времени возникновения осложнения делятся на три группы:

• Непосредственно возникшие при первом введении препарата: тошнота, рвота, головная боль, аллергические реакции.
• Ранние осложнения, возникающие во время самого курса химиотерапии или в короткие сроки после завершения: нарушения функции желудочно-кишечного тракта, угнетение кроветворения, нарушение функции печени, неврологические расстройства.
• Поздние осложнения, как правило, возникают после окончания лечения химиопрепаратами. К ним относятся угнетение функции щитовидной железы, других эндокринных органов и тяжелые изменения кроветворения.

Очень важно в лечении онкологического процесса относиться к основному заболеванию и к осложнениям химиотерапии как к двум патологическим процессам, протекающим параллельно. Нельзя не выделить тот факт, что порой от осложнений может наступить катастрофический финал, даже при достигнутой победе над основной причиной – опухолью. Данная группа пациентов нуждается в наблюдении специалистов, как широкого профиля, так и с узкой специализацией, ввиду необходимости тщательного динамического наблюдения за функционированием всех органов и систем организма.

Креатинин – это химическое соединение, которое возникает в процессе распада молекул белка.

Креатинин образуется из креатина – кислоты, которая участвует в обмене энергии в мышечных клетках. Каждый день около 2% азотосодержащей карбоновой кислоты преобразуется к креатинин. Он поступает к почкам через кровь, где осуществляется фильтрация и образуется урина.

Большая часть креатинина выводится из огранизма через почки. На протяжении суток содержание креатинина в крови циркулирует примерно на одном и том же уровне. Это происходит потому, что состояние мышечной массы в том числе остается неизменным.

Уровень креатинина в крови

Здоровые почки контролируют уровень креатинина в рамках определенной нормы.

Дисфункция почек приводит к нарушению процесса выведения из организма креатинина с мочой и повышению его уровня за пределы допустимых значений.

Высокий уровень креатинина является показателем почечной недостаточности. Определить свой уровень пациент может с помощью биохимического анализа крови.

Существует усовершенствованный метод для определения состояния почек – клиренса креатинина, который показывает количество выводимого креатинина за конкретный промежуток времени.

Для мужчины средних лет нормой считается содержание 71-106 мкмоль/л  креатинина в крови, для женщины – 36-90 мкмоль/л.

У мужчин среднего возраста, ведущих активный образ жизни, может наблюдаться повышенное количество креатинина. Чем старше пациент, тем меньше креатинина в крови он имеет.

Содержание креатинина у детей находится в пределах 20 мкмоль/л или немного больше в зависимости от физического развития. Пациенты со слабым здоровьем, неразвитой мускулатурой, малой массой тела и плохим аппетитом наблюдаются низкие показатели содержания креатинина.

Для пациентов с одной почкой средние значения будут колебаться в пределах 180-190 мкмоль/л. Превышение допустимой нормы уровня креатинина в крови, обнаруженное при анализе, может являться сигналом о почечной дисфункции.

Критические значения в 800 мкмоль указывают на экстренную необходимость в процедуре диализа крови с помощью специализированного оборудования.

При обнаружении дисфункции почек и превышения допустимого уровня креатинина важно определить, как давно возникли сбои в организме.

Симптомы превышения уровня креатинина.

Пределы симптоматики наличия почечной недостаточности достаточно широки. Плохое самочувствие и боль в пояснице вследствие интенсивных физических нагрузок могут свидетельствовать о нарушении функционирования почек.

Из наиболее распространенных симптомов следует выделить следующие:

• ощущение изможденности, переутомление;
• проблемы с дыханием;
• помрачение сознания, дезориентация;
• другие беспокоящие симптомы.

Определение клиренса креатинина.

Показатель клиренса креатинина дает возможность определить эффективность работы почек наиболее точно и информативно, чем стандартный тест. Для этого необходимо сдать кровь и мочу, причем урину необходимо собирать в течение 24 часов до анализа.

Существует третий способ определения количества креатинина в крови – соотношение креатинина и азота. Его необходимо проводить при подозрении на обезвоживание.

Подготовка к сдаче анализа на уровень креатинина

• важно исключить интенсивные физические нагрузки за двое суток перед проведением анализа;
• ограничить употребление мяса (до 200 г) и богатых белком продуктов за сутки до анализа;
• увеличить объем употребляемой жидкости за 24 часа до сдачи анализа, при этом желательно исключить из рациона чай и кофе.

Порядок сдачи анализа на креатинин

• Анализ крови.

Область сгиба локтя обрабатывается спиртом, после чего накладывается наплечный жгут для приостановки оттока крови в венах и увеличения давления в кровеносных сосудах. Далее осуществляется пункция в вену стерильным шприцем для забора крови. После проведения укола на его место клеится лейкопластырь с ватой, которая смочена антибактериальным раствором.

• Сбор суточной мочи.

Начать собирать мочу необходимо до полудня, однако первую порцию мочи после пробуждения собирать не следует. При следующих позывах к мочеиспусканию сбор мочи осуществляется в стерильную тару вместимостью около 5 л. Разделение мочи на отдельные контейнеры не допускается. Исключите возможность соприкосновения с внутренней стороной контейнера. Тару необходимо хранить в холодильнике либо в другом прохладном месте вдали от солнечного света. Последнее мочеиспускание необходимо осуществить по прошествии 24 часов после первой порции – то есть в первой половине следующего дня. Не допускается попадание посторонних элементов в контейнер с мочой, таких как волосы, кровянистые выделения, частицы кала и т.п.

Возможные последствия, возникающие в результате анализа на креатинин:

• у некоторых пациентов может проявиться гематома вследствие забора крови;
• есть малая вероятность возникновения припухлости в области проведения пункции — флебита. В данном случае назначают согревающие компрессы до улучшения состояния;
• у пациентов, имеющих проблемы со свертываемостью крови, может возникнуть риск кровотечения в результате приема разжижающих кровь препаратов.

Итоговые результаты анализа на креатинин и их значение.

В зависимости от используемых в лаборатории реактивов и единиц измерения нормы могут различаться:

• Креатинин крови: миллиграммы на децилитр/микромоли на литр (мужчины: 0,6-1,2/71-106 и женщины: 0,4-1/36-90).
• Клиренс креатинина: миллилитры в минуту / в секунду (мужчины: 107-139/1,8-2,3 и женщины: 87-107/1,5-1,8). Числовые значения клиренса закономерно снижаются с возрастом пациента.
• Соотношение креатинина и азота: от 10 к 1 до 20 к 1.

Превышение нормы содержания креатинина в крови.

Высокие показатели креатинина как правило указывают на серьезные проблемы с почками. Почечная дисфункция может быть связана с инфекционными и онкологическими заболеваниями, а также из-за снижения кровотока к почкам. Повышенное содержание креатинина могут быть связано с нарушением мочевого оттока в связи с камнеобразованием, нарушением работы сердца, обезвоживанием, кровопотерей, подагрой, а также мышечной патологией. Высокие показатели креатинина свидетельствуют о низком уровне клиренса.

Высокий уровень клиренса может быть следствием перенапряжения, разрыва мышц, отравления монооксидом углерода, беременности, а также может возникнуть из-за полученных ожогов.

Повышенное соотношение креатинина и азота свидетельсвует о почечной недостаточности в острой стадии, которая может возникнуть вследствие шоковых состояний или обезвоживания. Наличие камней в почках, а также внутреннее кровотечение также увеличивают риски высокого соотношения креатинина и азота.

Низкие показатели креатинина в крови.

1. По итогам стандартного анализа на креатинин такой результат может появиться в результате наличия такого заболевания, как мышечная дистрофия. Также низкий уровень креатинина может указывать на болезни печени и дефицит белка в организме. Помимо прочего, одной из причин может являться беременность пациентки.
2. Низкий уровень клиренса креатинина говорит о дисфункции почек, которая могла возникнуть при наличии инфекции, камней в почках, в результате перенесенного шока и онкологии. Другими причинами могут быть обезвоживание организма, цирроз печени и сердечная недостаточность.
3. Низкое соотношение креатинина и азота возникает в результате дефицита белка, мышечных травм, заболеваний печени и недостатка гормона вазопрессина (АДГ).

Применение противоопухолевой химиотерапии часто сопровождается побочными реакциями. Химиопрепараты в первую очередь повреждают быстро обновляющиеся клетки пищеварительного тракта, костного мозга, волосяных фолликулов и пр. Кроме этого, противоопухолевые препараты способны повреждать практически все нормальные ткани организма.

Различают 5 степеней выраженности побочных действий химиопрепаратов – от 0 до 4.

При 0 степени не наблюдаются изменения в самочувствии больного и данных исследования. При 1 степени могут быть незначительные изменения, которые не влияют на общую активность больного и не требуют вмешательства врача.

При 2 степени отмечаются умеренные изменения, нарушающие нормальную активность и жизнедеятельность больного; лабораторные данные существенно изменены и требуют коррекции.

При 3 степени имеются резкие нарушения, требующие активного лечения, отсрочки или прекращения химиотерапии.

4 степень опасна для жизни и требует немедленной отмены химиотерапии.

Токсическое действие химиопрепаратов на кроветворение является наиболее частым побочным эффектом химиотерапии и проявляется угнетением всех ростков кроветворения. Особенно часто повреждаются клетки-родоначальники лейкоцитов и тромбоцитов и реже клетки, ответственные за развитие эритроцитов.

К факторам риска развития токсического действия химиопрепаратов на костный мозг относятся: предшествующая химио – и лучевая терапия, возраст больных старше 60 лет и моложе 1 года, общее состояние больного, истощение.

Угнетение кроветворения отмечается обычно в ближайшие дни после назначения химиотерапии (на 7-12 день). Некоторые препараты вызывают отсроченный токсический эффект.

Резкое и длительное снижение числа лейкоцитов может привести к повышенной частоте возникновения инфекционных осложнений. В последние 20 лет наблюдается увеличение случаев грибковой и вирусной инфекции.

При значительном снижении количества тромбоцитов могут отмечаться носовые, желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг и др.

Токсическое действие химиотерапии на желудочно-кишечный тракт может привести к появлению тошноты, рвоты, стоматита, энтерита и диареи (жидкого стула) в результате повреждения слизистых оболочек полости рта и кишечника, токсического поражения печени.

Тошнота и рвота являются не самым опасным, но часто встречающимся и наиболее тягостным проявлением токсического действия химиопрепаратов. В ряде случаев эти реакции могут привести даже к отказу от лечения.

Токсическое поражение печени чаще выявляется у больных, перенесших ранее гепатит или имеющих нарушение функции печени до начала химитерапии.

Кардиотоксичность (повреждение сердечной мышцы) возникает в основном при применении антрациклинов (адриамицин, рубомицин) и реже – при использовании других препаратов (циклофосфамид, 5-фторурацил, этопозид и др.).

К ранним проявлениям кардиотоксичности относятся: снижение артериального давления, учащенное сердцебиение, нарушение ритма, боли в области сердца. Более поздние симптомы кардиотоксичности возникают за счет повреждения сердечной мышцы, нарушение ритма. Иногда возможно появление инфаркта миокарда.

Признаками миокардита (повреждения сердечной мышцы) являются: учащенное сердцебиение, одышка, увеличение размеров сердца, нарушение кровообращения.

Развитие кардиотоксичности чаще наблюдается у лиц старше 60 лет, при наличии заболеваний сердца, при облучении легких или средостения, при ранее проведенной химиотерапии препаратами, обладающими кардиотоксичностью.

Токсическое действие химиопрепаратов на функцию легких отмечается нечасто. При использовании блеомицина частота такого осложнения (пульмонита) составляет 5-20%. Сроки возникновения пульмонита различны: от нескольких недель при применении блеомицина до 3-4 лет при лечении циклофосфмидом и миелосаном.

Чаще такое осложнение выявляется у пожилых пациентов, у больных с заболеваниями легких и ранее проведенных химиотерапии или облучения.

Поражение мочевыводящей системы связано с тем, что большинство химиопрепаратов выделяется почками. Степень токсичности препаратов зависит от их дозы и сопутствующих заболеваний почек, а также от возраста больного. Нарушение функции почек в процессе химиотерапии наиболее выражены при использовании платины.

Мочекислая нефропатия. При высокой чувствительности опухоли к химиотерапии быстрое сокращение опухоли (лизис-синдром) может сопровождаться увеличением содержания мочевой кислоты в сыворотке крови и развитию серьезного осложнения со стороны почек – мочекислой нефропатии. К начальным признакам этого осложнения относятся: уменьшение количества мочи, появление большого количества кристаллов мочевой кислоты в осадке мочи и пр.

Аллергические реакции могут отмечаться у 5-10% пациентов при применении различных химиопрепаратов. У больных, получающих паклитаксел, доцетаксел и L-аспарагиназу, аллергические реакции встречаются наиболее часто. При применении L-аспарагиназы аллергические реакции выявляются в 10-25% случаев.

Нейротоксичность может проявляться в различных отделах нервной системы. В большинстве случаев она слабо выражена, разнообразна и наблюдается при лечении многими химиопрепаратами (винкристин, этопозид, проспидин, натулан, платина, таксол и др.).

Симптомы центральной нейротоксичности чаще всего проявляются в виде нарушения внимания, памяти, эмоциональных расстройств, понижении общего тонуса. Серьезными осложнениями следует считать появление галлюцинаций и возбуждения.

Периферическая нейротоксичность проявляется в виде легкого покалывания в пальцах, нарушения функции верхних и нижних конечностей, вздутия живота, ухудшения зрения и слуха.

Нейротоксичность может наблюдаться при введении химиопрепаратов в спинномозговой канал или применении высоких доз. При этом у больных могут отмечаться головные боли, головокружение, тошнота, рвота, нарушение ориентации и сознания.

Токсическое действие химиопрепаратов на кожу может проявляться в виде ее покраснения, появления сыпи, зуда, повышения температуры тела и снижения чувствительности.

Позднее эти явления могут усугубляться и превращаться в стойкие изменения кожи с развитием инфекции, гиперпигментации кожи, ногтей и слизистых оболочек.

Многие токсические реакции кожи и ногтей проходят самостоятельно вскоре после прекращения химиотерапии.

Облысение (алопеция) возникает при применении некоторых химиопрепаратов, повреждающих волосяные мешочки (фолликулы). Алопеция обратима, но является тяжелой психической травмой, особенно для молодых больных и женщин. Э

то осложнение часто встречается при лечении доксорубицином, эпирубицином, этопозидом, таксанами и др. препаратами.

Полное восстановление волос происходит через 3-6 месяцев после окончания химиотерапии.

Токсическое повышение температуры наиболее часто отмечается у 60-80% больных, получающих блеомицин. Повышение температуры тела бывает также при лечении L-аспарагиназой, цитозаром, адриамицином, митомицином С, фторурацилом, этопозидом.

Температура быстро нормализуется и, как правило, не служит причиной отмена химиотерапии.

Токсические флебиты (воспаление вен) развиваются чаще после нескольких введений препаратов и проявляются: сильными болями по ходу вен во время введения химиопрепарата, тромбозом и закупоркой вен.

Наиболее часто токсические флебиты развиваются при лечении эмбихином, цитозаром, винбластином, дактиномицином, доксорубицином, рубомицином, эпирубицином, дакарбазином, митомицином С, таксанами, невельбином и при многократных введениях препаратов в одну и ту же вену.

Местное токсическое действие химиопрепаратов возникает при попадании некоторых их них (производные нитрозомочевины, доксорубицин, рубомицин, винкристин, винбластин, митомицин С, дактиномицин и др.) под кожу во время внутривенного введения. В результате этого возможен некроз (омертвение) кожи и глубжележащих тканей. Поздние осложнения химиотерапии встречаются нечасто. Они развиваются в течение года и более длительного периода времени после проведенной химиотерапии.

К наиболее опасным осложнениям химиотерапии относятся: остеопороз (разрежение костей), поражение слизистой оболочки мочевого пузыря и возникновение новых (вторых) злокачественных опухолей.

В поздние сроки возможно также развитие стойкого угнетения костного мозга, иммунной системы, функции половых желез, поражения сердца и легких.

У детей при лечении циклофосамидом, метотрексатом, дактиномицином, адриамицином и гормонами могут возникать нарушения роста и развития